Инсулин химическое строение. Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона. Механизм действия и метаболические эффекты инсулина

д.м.н., проф. Лобанова Е.Г., к.м.н. Чекалина Н.Д.

Инсулин (от лат. insula — островок) является белково-пептидным гормоном, вырабатываемым β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В физиологических условиях в β-клетках инсулин образуется из препроинсулина — одноцепочечного белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического ретикулума от препроинсулина отщепляется сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. Длинная цепь проинсулина в аппарате Гольджи упаковывается в гранулы, где в результате гидролиза отщепляются четыре основных аминокислотных остатка с образованием инсулина и С-концевого пептида (физиологическая функция С-пептида неизвестна).

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая — 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая молекулярная масса молекулы инсулина — около 5700. Аминокислотная последовательность инсулина считается консервативной. У большинства видов имеется один ген инсулина, кодирующий один белок. Исключение составляют крысы и мыши (имеют по два гена инсулина), у них образуются два инсулина, отличающиеся двумя аминокислотными остатками В-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов, в т.ч. и у различных млекопитающих, несколько различается. Наиболее близкий к структуре инсулина человека — свиной инсулин, который отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина содержится остаток аланина). Бычий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотными остатками.

Историческая справка. В 1921 г. Фредерик Г. Бантинг и Чарльз Г. Бест, работая в лаборатории Джона Дж. Р. Маклеода в Университете Торонто, выделили из поджелудочной железы экстракт (как позже выяснилось, содержащий аморфный инсулин), который снижал уровень глюкозы в крови у собак с экспериментальным сахарным диабетом. В 1922 г. экстракт поджелудочной железы ввели первому пациенту — 14-летнему Леонарду Томпсону, больному диабетом, и тем самым спасли ему жизнь. В 1923 г. Джеймс Б. Коллип разработал методику очистки экстракта, выделяемого из поджелудочной железы, что в дальнейшем позволило получать из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота активные экстракты, дающие воспроизводимые результаты. В 1923 г. Бантинг и Маклеод за открытие инсулина были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В 1926 г. Дж. Абель и В. Дю-Виньо получили инсулин в кристаллическом виде. В 1939 г. инсулин был впервые одобрен FDA (Food and Drug Administration). Фредерик Сэнгер полностью расшифровал аминокислотную последовательность инсулина (1949-1954 гг.) В 1958 г. Сэнгеру была присуждена Нобелевская премия за работы по расшифровке структуры белков, особенно инсулина. В 1963 г. был синтезирован искусственный инсулин. Первый рекомбинантный человеческий инсулин был одобрен FDA в 1982 г. Аналог инсулина ультракороткого действия (инсулин лизпро) был одобрен FDA в 1996 г.

Механизм действия. В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с инсулиновым рецептором инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные внутриклеточные реакции.

У млекопитающих инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках — как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках крови, головного мозга и половых желез. Число рецепторов на разных клетках колеблется от 40 (эритроциты) до 300 тыс. (гепатоциты и липоциты). Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет 7-12 ч.

Рецептор инсулина представляет собой крупный трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц с молекулярной массой 135 кДа (каждая содержит 719 или 731 аминокислотный остаток в зависимости от сплайсинга мРНК) и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95 кДа (по 620 аминокислотных остатков). Субъединицы соединены между собой дисульфидными связями и образуют гетеротетрамерную структуру β-α-α-β. Альфа-субъединицы расположены внеклеточно и содержат участки, связывающие инсулин, являясь распознающей частью рецептора. Бета-субъединицы образуют трансмембранный домен, обладают тирозинкиназной активностью и выполняют функцию преобразования сигнала. Связывание инсулина с α-субъединицами инсулинового рецептора приводит к стимуляции тирозинкиназной активности β-субъединиц путем аутофосфорилирования их тирозиновых остатков, происходит агрегация α,β-гетеродимеров и быстрая интернализация гормон-рецепторных комплексов. Активированный рецептор инсулина запускает каскад биохимических реакций, в т.ч. фосфорилирование других белков внутри клетки. Первой из таких реакций является фосфорилирование четырех белков, называемых субстратами рецептора инсулина (insulin receptor substrate), — IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4.

Фармакологические эффекты инсулина. Инсулин оказывает влияние практически на все органы и ткани. Однако его главными мишенями служат печень, мышечная и жировая ткань.

Эндогенный инсулин — важнейший регулятор углеводного обмена, экзогенный — специфическое сахаропонижающее средство. Влияние инсулина на углеводный обмен связано с тем, что он усиливает транспорт глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, способствует превращению глюкозы в гликоген в печени. Инсулин, кроме того, угнетает эндогенную продукцию глюкозы за счет подавления гликогенолиза (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных источников — например из аминокислот, жирных кислот). Помимо гипогликемического, инсулин оказывает ряд других эффектов.

Влияние инсулина на жировой обмен проявляется в угнетении липолиза, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот в кровоток. Инсулин препятствует образованию кетоновых тел в организме. Инсулин усиливает синтез жирных кислот и их последующую эстерификацию.

Инсулин участвует в метаболизме белков: увеличивает транспорт аминокислот через клеточную мембрану, стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка, тормозит превращение аминокислот в кетокислоты.

Действие инсулина сопровождается активацией или ингибированием ряда ферментов: стимулируются гликогенсинтетаза, пируват-дегидрогеназа, гексокиназа, ингибируются липазы (и гидролизующая липиды жировой ткани, и липопротеин-липаза, уменьшающая «помутнение» сыворотки крови после приема богатой жирами пищи).

В физиологической регуляции биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной железой главную роль играет концентрация глюкозы в крови: при повышении ее содержания секреция инсулина усиливается, при снижении — замедляется. На секрецию инсулина, кроме глюкозы, оказывают влияние электролиты (особенно ионы Ca 2+), аминокислоты (в т.ч. лейцин и аргинин), глюкагон, соматостатин.

Фармакокинетика. Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и коме). Нельзя вводить в/в суспензии инсулина. Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, т.к. холодный инсулин всасывается медленнее. Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике является п/к введение.

Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависят от места введения (обычно инсулин вводят в область живота, бедра, ягодицы, верхнюю часть рук), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате и др.

Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения зависит от ряда факторов — типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, количества вводимого инсулина (в одно место рекомендуется вводить не более 12-16 ЕД препарата). Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее — из области плеча, передней поверхности бедра и еще медленнее — из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей. Профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека.

В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме — 5-25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности; при использовании современных высокоочищенных препаратов инсулинорезистентность возникает редко). T 1/2 из крови составляет менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном виде.

Препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются по ряду признаков, в т.ч. по источнику происхождения, длительности действия, pH раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацией инсулина — 40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл.

Классификация. Инсулины обычно классифицируют по происхождению (бычий, свиной, человеческий, а также аналоги человеческого инсулина) и продолжительности действия.

В зависимости от источников получения различают инсулины животного происхождения (главным образом препараты свиного инсулина), препараты инсулина человека полусинтетические (получают из свиного инсулина методом ферментативной трансформации), препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии).

Для медицинского применения инсулин ранее получали в основном из поджелудочных желез крупного рогатого скота, затем из поджелудочных желез свиней, учитывая, что свиной инсулин более близок к инсулину человека. Поскольку бычий инсулин, отличающийся от человеческого тремя аминокислотами, достаточно часто вызывает аллергические реакции, на сегодняшний день он практически не применяется. Свиной инсулин, отличающийся от человеческого одной аминокислотой, реже вызывает аллергические реакции. В лекарственных препаратах инсулина при недостаточной очистке могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды), способные вызывать различные побочные реакции. Современные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые — хроматографически очищенные с выделением «пика» инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препараты инсулина. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней. Получаемый методами генной инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека.

Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности понижать содержание глюкозы в крови у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия, или международную единицу, принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина. Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД).

Препараты инсулина по длительности действия подразделяют на препараты короткого и ультракороткого действия — имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на стимуляцию, препараты средней продолжительности и препараты длительного действия — имитируют базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также комбинированные препараты (сочетают оба действия).

Различают следующие группы:

(гипогликемический эффект развивается через 10-20 мин после п/к введения, пик действия достигается в среднем через 1-3 ч, длительность действия составляет 3-5 ч):

Инсулин лизпро (Хумалог);

Инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен);

Инсулин глулизин (Апидра).

Инсулины короткого действия (начало действия обычно через 30-60 мин; максимум действия через 2-4 ч; продолжительность действия до 6-8 ч):

Инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр);

Инсулин растворимый [человеческий полусинтетический] (Биогулин Р, Хумодар Р);

Инсулин растворимый [свиной монокомпонентный] (Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК).

Препараты инсулина пролонгированного действия — включают в себя препараты средней продолжительности действия и препараты длительного действия.

(начало через 1,5-2 ч; пик спустя 3-12 ч; продолжительность 8-12 ч):

Инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный] (Биосулин Н, Гансулин Н, Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин НПХ);

Инсулин-изофан [человеческий полусинтетический] (Биогулин Н, Хумодар Б);

Инсулин-изофан [свиной монокомпонентный] (Монодар Б, Протафан МС);

Инсулин-цинк суспензия составная (Монотард МС).

Инсулины длительного действия (начало через 4-8 ч; пик спустя 8-18 ч; общая продолжительность 20-30 ч):

Инсулин гларгин (Лантус);

Инсулин детемир (Левемир Пенфилл, Левемир ФлексПен).

Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) (гипогликемический эффект начинается через 30 мин после п/к введения, достигает максимума через 2-8 ч и продолжается до 18-20 ч):

Инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический] (Биогулин 70/30, Хумодар K25);

Инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный] (Гансулин30Р, Генсулин М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3);

Инсулин аспарт двухфазный (НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен).

Инсулины ультракороткого действия — аналоги инсулина человека. Известно, что эндогенный инсулин в β-клетках поджелудочной железы, а также молекулы гормона в выпускаемых растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При п/к введении гексамерные формы всасываются медленно и пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро. Инсулин лизпро — производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина (лизин и пролин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после п/к введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь. Другой аналог инсулина — инсулин аспарт — был создан путем замены пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Подобно инсулину лизпро, после п/к введения он также быстро распадается на мономеры. В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту также способствует более быстрой абсорбции. Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды.

Инсулины короткого действия (их называют также растворимыми) — это растворы в буфере с нейтральными значениями pH (6,6-8,0). Они предназначены для подкожного, реже — внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они оказывают быстрое и относительно непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15-20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет примерно 6 ч. Ими пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой для больного дозы инсулина, а также когда требуется быстрый (ургентный) эффект — при диабетической коме и прекоме. При в/в введении T 1/2 составляет 5 мин, поэтому при диабетической кетоацидотической коме инсулин вводят в/в капельно. Препараты инсулина короткого действия применяют также в качестве анаболических средств и назначают, как правило, в малых дозах (по 4-8 ЕД 1-2 раза в день).

Инсулины средней длительности действия хуже растворимы, медленнее всасываются из подкожной клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Продолжительное действие этих препаратов достигается наличием специального пролонгатора — протамина (изофан, протафан, базал) или цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию составную, обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан) представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин — белок, изолированный из молок рыб) в стехиометрическом соотношении.

К инсулинам длительного действия относится инсулин гларгин — аналог человеческого инсулина, полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии — первый препарат инсулина, который не имеет выраженного пика действия. Инсулин гларгин получают путем двух модификаций в молекуле инсулина: заменой в позиции 21 А-цепи (аспарагин) на глицин и присоединением двух остатков аргинина к С-концу В-цепи. Препарат представляет собой прозрачный раствор с рН 4. Кислый рН стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание препарата из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный рН. Однократное введение инсулина гларгина обеспечивает 24-часовой беспиковый гликемический контроль. Большинство препаратов инсулина обладают т.н. «пиком» действия, отмечающимся, когда концентрация инсулина в крови достигает максимума. Инсулин гларгин не обладает выраженным пиком, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью.

Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, оказывающих гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.

Комбинированные препараты инсулина представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов.

Показания. Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет типа 1, однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете типа 2, в т.ч. при резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при подготовке к оперативным вмешательствам, диабетической коме, при диабете у беременных. Инсулины короткого действия применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических процессах, например, при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе, тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хроническом гепатите, начальных формах цирроза печени, а также при некоторых психических заболеваниях (введение больших доз инсулина — т.н. гипогликемическая кома); иногда он используется как компонент «поляризующих» растворов, используемых для лечения острой сердечной недостаточности.

Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета. Лечение сахарного диабета проводится по специально разработанным схемам с использованием препаратов инсулина разной продолжительности действия. Выбор препарата зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, общего состояния больного и от скорости наступления и продолжительности сахароснижающего действия препарата.

Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима с ограничением энергетической ценности пищи (от 1700 до 3000 ккал).

При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем снижения гипергликемии, глюкозурии, а также общего состояния больного.

Противопоказания. Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях, протекающих с гипогликемией (например инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности и некоторых других заболеваниях.

Применение при беременности. Основным медикаментозным методом лечения сахарного диабета во время беременности является инсулинотерапия, которая проводится под тщательным контролем. При сахарном диабете типа 1 продолжают лечение инсулином. При сахарном диабете типа 2 отменяют пероральные гипогликемические средства и проводят диетотерапию.

Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) — это нарушение углеводного обмена, впервые возникшее во время беременности. Гестационный сахарный диабет сопровождается повышенным риском перинатальной смертности, частоты врожденных уродств, а также риском прогрессирования диабета через 5-10 лет после родов. Лечение гестационного сахарного диабета начинают с диетотерапии. При неэффективности диетотерапии применяют инсулин.

Для пациенток с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом важно в течение всей беременности поддерживать адекватную регуляцию метаболических процессов. Потребность в инсулине может уменьшаться в I триместре беременности и увеличиваться во II-III триместрах. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль содержания глюкозы в крови.

Инсулин не проникает через плацентарный барьер. Однако материнские IgG-антитела к инсулину проходят через плаценту и, вероятно, могут вызывать гипергликемию у плода за счет нейтрализации секретируемого у него инсулина. С другой стороны, нежелательная диссоциация комплексов инсулин-антитело может привести к гиперинсулинемии и гипогликемии у плода или новорожденного. Показано, что переход с препаратов бычьего/свиного инсулина на монокомпонентные препараты сопровождается снижением титра антител. В связи с этим при беременности рекомендуют использовать только препараты инсулина человека.

Аналоги инсулина (как и другие недавно разработанные средства) с осторожностью назначают при беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии нет. В соответствии с общепризнанными рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты инсулинов по действию на плод относятся к категории B (изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено), либо к категории C (изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск). Так, инсулин лизпро относится к классу B, а инсулин аспарт и инсулин гларгин — к классу C.

Осложнения инсулинотерапии. Гипогликемия. Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать нежелательное гипогликемическое состояние, может развиться гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и угнетением сердечной деятельности. Гипогликемия может также развиться в связи с действием дополнительных факторов, которые увеличивают чувствительность к инсулину (например надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм) или увеличивают захват глюкозы тканями (физическая нагрузка).

К ранним симптомам гипогликемии, которые в значительной степени связаны с активацией симпатической нервной системы (адренергическая симптоматика) относятся тахикардия, холодный пот, дрожь, с активацией парасимпатической системы — сильный голод, тошнота, а также ощущение покалывания в области губ и языка. При первых признаках гипогликемии необходимо проведение срочных мероприятий: больной должен выпить сладкий чай или съесть несколько кусков сахара. При гипогликемической коме в вену вводят 40% раствор глюкозы в количестве 20-40 мл и более, пока больной не выйдет из коматозного состояния (обычно не более 100 мл). Снять гипогликемию можно также внутримышечным или подкожным введением глюкагона.

Увеличение массы тела при инсулинотерапии связано с устранением глюкозурии, увеличением реальной калорийности пищи, повышением аппетита и стимуляцией липогенеза под действием инсулина. При соблюдении принципов рационального питания этого побочного эффекта можно избежать.

Применение современных высокоочищенных препаратов гормона (особенно генно-инженерных препаратов человеческого инсулина) относительно редко приводит к развитию инсулинорезистентности и явлениям аллергии , однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения немедленной десенсибилизирующей терапии и замены препарата. При развитии реакции на препараты бычьего/свиного инсулина следует заменить их препаратами инсулина человека. Местные и системные реакции (зуд, локальная или системная сыпь, образование подкожных узелков в месте инъекции) связаны с недостаточной очисткой инсулина от примесей или с применением бычьего или свиного инсулина, отличающихся по аминокислотной последовательности от человеческого.

Самые частые аллергические реакции — кожные, опосредуемые IgE-антителами. Изредка наблюдаются системные аллергические реакции, а также инсулинорезистентность, опосредуемые IgG-антителами.

Нарушение зрения. Преходящие нарушения рефракции глаза возникают в самом начале инсулинотерапии и проходят самостоятельно через 2-3 недели.

Отеки. В первые недели терапии возникают также преходящие отеки ног в связи с задержкой жидкости в организме, т.н. инсулиновые отеки.

К местным реакциям относят липодистрофию в месте повторных инъекций (редкое осложнение). Выделяют липоатрофию (исчезновение отложений подкожного жира) и липогипертрофию (увеличение отложения подкожного жира). Эти два состояния имеют разную природу. Липоатрофия — иммунологическая реакция, обусловленная главным образом введением плохо очищенных препаратов инсулина животного происхождения, в настоящее время практически не встречается. Липогипертрофия развивается и при использовании высокоочищенных препаратов человеческого инсулина и может возникать при нарушении техники введения (холодный препарат, попадание спирта под кожу), а также вследствие анаболического местного действия самого препарата. Липогипертрофия создает косметический дефект, что является проблемой для пациентов. Кроме того, из-за этого дефекта нарушается всасывание препарата. Для предупреждения развития липогипертрофии рекомендуется постоянно менять места инъекций в пределах одной области, оставляя расстояние между двумя проколами не менее 1 см.

Могут отмечаться такие местные реакции, как боль в месте введения.

Взаимодействие. Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом.

Многие ЛС могут вызывать гипо- или гипергликемию, либо изменять реакцию больного сахарным диабетом на лечение. Следует учитывать взаимодействие, возможное при одновременном применении инсулина с другими лекарственными средствами. Альфа-адреноблокаторы и бета-адреномиметики увеличивают секрецию эндогенного инсулина и усиливают действие препарата. Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические средства, салицилаты, ингибиторы МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), ингибиторы АПФ, бромокриптин, октреотид, сульфаниламиды, анаболические стероиды (особенно оксандролон, метандиенон) и андрогены (повышают чувствительность тканей к инсулину и увеличивают резистентность тканей к глюкагону, что и приводит к гипогликемии, особенно в случае инсулинорезистентности; может понадобиться снижение дозы инсулина), аналоги соматостатина, гуанетидин, дизопирамид, клофибрат, кетоконазол, препараты лития, мебендазол, пентамидин, пиридоксин, пропоксифен, фенилбутазон, флуоксетин, теофиллин, фенфлурамин, препараты лития, препараты кальция, тетрациклины. Хлорохин, хинидин, хинин снижают деградацию инсулина и могут повышать концентрацию инсулина в крови и увеличивать риск гипогликемии.

Ингибиторы карбоангидразы (особенно ацетазоламид), стимулируя панкреатические β-клетки, способствуют высвобождению инсулина и повышают чувствительность рецепторов и тканей к инсулину; хотя одновременное использование этих ЛС с инсулином может повышать гипогликемическое действие, эффект может быть непредсказуемым.

Целый ряд ЛС вызывают гипергликемию у здоровых людей и усугубляют течение заболевания у больных сахарным диабетом. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС, аспарагиназа, пероральные гормональные контрацептивы, глюкокортикоиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н 2 -рецепторов, сульфинпиразон, трициклические антидепрессанты, добутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин, БКК, диазоксид, морфин, фенитоин, соматотропин, тиреоидные гормоны, производные фенотиазина, никотин, этанол.

Глюкокортикоиды и эпинефрин оказывают на периферические ткани эффект, противоположный инсулину. Так, длительный прием системных глюкокортикоидов может вызывать гипергликемию, вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), который может наблюдаться примерно у 14% пациентов, принимающих системные кортикостероиды в течение нескольких недель или при длительном применении топических кортикостероидов. Некоторые ЛС ингибируют секрецию инсулина непосредственно (фенитоин, клонидин, дилтиазем) либо за счет уменьшения запасов калия (диуретики). Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм инсулина.

Наиболее значимо и часто влияют на действие инсулина бета-адреноблокаторы, пероральные гипогликемические средства, глюкокортикоиды, этанол, салицилаты.

Этанол ингибирует глюконеогенез в печени. Этот эффект наблюдается у всех людей. В связи с этим следует иметь в виду, что злоупотребление алкогольными напитками на фоне инсулинотерапии может привести к развитию тяжелого гипогликемического состояния. Небольшие количества алкоголя, принимаемого вместе с едой, обычно не вызывают проблем.

Бета-адреноблокаторы могут ингибировать секрецию инсулина, изменять метаболизм углеводов и увеличивать периферическую резистентность к действию инсулина, что приводит к гипергликемии. Однако они могут также ингибировать действие катехоламинов на глюконеогенез и гликогенолиз, что сопряжено с риском тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом. Более того, любой из бета-адреноблокаторов может маскировать адренергическую симптоматику, вызванную снижением уровня глюкозы в крови (в т.ч. тремор, сердцебиение), нарушая тем самым своевременное распознавание пациентом гипогликемии. Селективные бета 1 -адреноблокаторы (в т.ч. ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол) проявляют эти эффекты в меньшей степени.

НПВС и салицилаты в высоких дозах ингибируют синтез простагландина Е (который ингибирует секрецию эндогенного инсулина) и усиливают таким образом базальную секрецию инсулина, повышают чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе; гипогликемический эффект при одновременном применении может потребовать корректировки дозы НПВС или салицилатов и/или инсулина, особенно при длительном совместном использовании.

В настоящее время выпускается значительное число инсулиновых препаратов, в т.ч. полученных из поджелудочных желез животных и синтезированных методами генной инженерии. Препаратами выбора для проведения инсулинотерапии являются генно-инженерные высокоочищенные человеческие инсулины, обладающие минимальной антигенностью (иммуногенной активностью), а также аналоги человеческого инсулина.

Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных т.н. инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При использовании шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконах-картриджах (пенфиллах).

Разрабатываются интраназальные формы инсулина и препараты инсулина для приема внутрь. При комбинации инсулина с детергентом и введении в виде аэрозоля на слизистую оболочку носа эффективный уровень в плазме достигается так же быстро, как и при в/в болюсном введении. Препараты инсулина для интраназального и перорального применения находятся на стадии разработки или проходят клинические испытания.

Литература

Базисная и клиническая фармакология/ Под ред. Б.Г. Катцунга; пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: в 2 т.- М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 1998.- Т. 2.- С. 181-194.

Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет: современные аспекты диагностики и лечения/ Доктор; под ред. Г.Л. Вышковского.-2005.- М.: РЛС-2005, 2004.- 960 с. (Серия Регистр лекарственных средств России РЛС).

Балаболкин М.И., Петунина Н.А., Тельнова М.Э., Клебанова Е.М., Антонова К.В. Роль инсулиновой терапии в компенсации сахарного диабета// РМЖ.- 2007.- Т. 15.- №27 (308).- С. 2072-2077.

Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд, испр.- СПб.: СпецЛит, 2006.- С. 684-692.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общ. ред. А.Г. Гилмана, ред. Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- С. 1286-1305.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- Т. 2.- С. 13-17.

Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- С. 562-570.

Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Рук. для практикующих врачей/ И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Е.Н. Андреева, С.Д. Арапова и др.; под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.- М.: Литтерра, 2006.- С. 30-39. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 12).

Регистр лекарственных средств России Пациент/ Под ред. Г.Л. Вышковского.- М.: РЛС-2006, 2005.- С. 68-72.

Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография.- М.-Волгоград: Семь ветров, 1999.- С. 497-504.

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- Вып. VIII.- М.: ЭХО, 2007.- С. 354-363.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 7-е изд., перераб. и доп.- М.: Гэотар-Медицина, 2003.- С. 433-438.

USP dispensing information. V. 1.- 23th ed.- Micromedex, Inc., USA, 2003.- Р. 1546-1569.

Естественный синтез инсулина и биохимия его выработки в организме происходит при каждом приеме пищи. Полипептидный гормон инсулина вырабатывается в поджелудочной железе и активно участвует в процессе усвоения питательных веществ и в синтезе белков, жирных кислот. Углеводы, содержащиеся в пище, трансформируются в глюкозу – основной источник энергии.

Инсулин способствует всасыванию глюкозы и других сахаров из плазмы крови в мышечные ткани. Излишки трансформируются в жировую ткань. Инсулин в печени способствует преобразованию жирных кислот из крови в жировые отложения и активно питает существующие жировые ткани.

Биохимия инсулина хорошо изучена, в ней почти не осталось белых пятен. За исследования в области строения и структуры инсулина, биохимии, получено уже несколько Нобелевских премий. Это первый гормон, который удалось синтезировать искусственно и получить в кристаллической форме.

В промышленных масштабах выполняется производство искусственного инсулина, разрабатываются удобные системы контроля сахара в крови и устройства, обеспечивающие максимально безболезненное введение гормона в организм.

Биохимия инсулина заключается в усилении и ускорении проникновения глюкозы через клеточные мембраны. Дополнительная стимуляция инсулина ускоряет транспорт глюкозы в десятки раз.

Механизм действия инсулина и биохимия процесса следующая:

1. После введения инсулина происходит увеличение количества особых транспортных белков в клеточных мембранах. Это позволяет максимально быстро и с минимальными энергетическими потерями вывести глюкозу из крови и переработать избыток в жировые клетки. При дефиците собственной выработки инсулина, для поддержки необходимого количества транспортных белков, требуется дальнейшая стимуляция инсулином.
2. Инсулин повышает активность ферментов, участвующих в синтезе гликогена посредством сложной цепочки взаимодействий и ингибирует процессы его распада.

Биохимия инсулина включает в себя не только участие в метаболизме глюкозы. Инсулин активно включен в метаболизмы жиров, аминокислот, синтез белков. Также инсулин позитивно воздействует на процессы генной транскрипции и репликации. В сердце человека, скелетных мышцах, инсулин служит для транскрипции более 100 генов

В печени и в непосредственно жировых тканях, инсулин притормаживает механизм распада жиров, в результате концентрация жирных кислот непосредственно в крови, снижается. Соответственно, снижается риск холестериновых отложений в сосудах и восстанавливается пропускная способность стенок сосудов.

Синтез жиров в печени под воздействием инсулина стимулируется ацетилСоА-карбоксилазными и липопротеинлипазными ферментами. Таким образом очищается кровь, жиры выводятся из общего потока крови.

Участие в липидном обмене заключается в следующих ключевых моментах:

• Усиливается синтез жирных кислот при активации ацетил-КоА-карбоксилазы;
• Снижается активность тканевой липазы, тормозится процесс липолиза;
• Выполняется торможение формирования кетоновых тел, поскольку вся энергия перенаправляется на синтез липидов.

Гормон в форме препроинсулина синтезируется в особых бета-клетках островков Лангерганца, расположенных в поджелудочной железе. Общий объем островков составляет около 2% от общей массы железы. При снижении активности островков возникает дефицит синтезируемых гормонов, гипергликемия, развитие эндокринных заболеваний.

После отщепления от препроинсулина особых сигнальных цепочек, формируется проинсулин, который состоит из А и В цепочек с соединяющим С-петидом. По мере созревания гормона, протеиназы захватывают пептидную цепочку, которая замещается двумя дисульфидными мостами. Вызревание происходит в аппарате Гольджи и в секреторной грануле бета клеток.

Зрелый гормон содержит 21 аминокислоту в А цепочке и 30 аминокислот во второй цепи. Синтез занимает в среднем около часа, как и для большинства гормонов немедленного действия. Молекула отличается стабильностью, замещающие аминокислоты встречаются на малозначимых участках полипептидной цепочки.

Рецепторами, отвечающими за инсулиновый обмен, являются гликопротеиды, расположенные непосредственно на клеточной мембране. После захвата и выполнения обменных процессов, структура инсулина разрушается, рецептор возвращается на поверхность клетки.

Стимулом, провоцирующим выброс инсулина является повышение уровня глюкозы. При отсутствии специального белка — транспортера в плазме крови, период полужизни составляет до 5 минут. Необходимости в дополнительном белке для транспорта нет, поскольку гормоны попадают непосредственно в панкреатическую вену и оттуда в воротную. Печень – основная мишень для гормона. При попадании в печень, свой ресурс вырабатывает до 50% гормона.

Несмотря на то, что принципы действия с доказательной базой — собакой, с искусственно вызванным диабетом при удалении поджелудочной железы, были предъявлены в конце 19 века, на молекулярном уровне механизм взаимодействия продолжает вызывать бурные споры и не до конца изучен. Это относится ко всем реакциям с генами и гормональным обменом. Для лечения диабета свиной и телячий инсулин начал применяться в 20-х годах 20 века.

Чем опасна нехватка инсулина в организме

При недостатке естественной выработки инсулина или при избытке углеводов, поступающих с пищей, возникают предпосылки развития сахарного диабета – системного заболевания обмена веществ.

Характерными признаками начальной стадии нарушений обменных процессов становятся следующие симптомы:

Понимание механизма действия инсулина и общей биохимии процессов в организме помогает построить правильные схемы питания и не подвергать организм опасности, употребляя повышенные дозы глюкозы в чистом виде, например, в качестве легкого стимулятора, или повышенные дозы быстрых углеводов.

Чем опасна повышенная концентрация инсулина

При усиленном питании, повышенном содержании углеводов в пище, экстремальных физических нагрузках, естественная выработка инсулина увеличивается. Инсулиновые препараты используются в спорте для увеличения роста мышечной ткани, увеличивают выносливость и обеспечивают улучшенную переносимость физических нагрузок.

При прекращении нагрузок или ослаблении тренировочного режима, мышцы быстро становятся дряблыми, происходит процесс отложения жиров. Нарушается гормональный баланс, что также приводит к сахарному диабету.

При диабете 2 типа выработка инсулина в организме остается на нормальном уровне, но клетки приобретают устойчивость к его воздействию. Для достижения нормального эффекта требуется существенное увеличение количества гормона. В результате резистентности тканей, наблюдается общая клиническая картина, сходная с недостатком гормона, но при его избыточной выработке.

Почему с точки зрения биохимических процессов, необходимо удерживать уровень глюкозы в крови на уровне нормы

Казалось бы, синтезированный инсулин способен полностью решить проблему осложнений сахарного диабета, быстро выводит глюкозу, нормализует метаболизм. Соответственно, нет смысла контролировать уровень сахара. Но это не так.

Гипергликемия поражает ткани, в которые глюкоза свободно проникает без участия инсулина. Страдает нервная система, кровеносная система, почки, органы зрения. Повышение уровня глюкозы влияет на основные функции белков тканей, ухудшается кислородное снабжение клеток из-за изменений гемоглобина.

Гликозилирование нарушает функции коллагена – увеличивается хрупкость и уязвимость сосудов, что ведет к развитию атеросклероза. К характерным осложнениям гипергликемии относится набухание кристаллика глаза, повреждения сетчатки, развитие катаракты. Также поражаются ткани и капилляры почек. Ввиду опасности осложнений, при лечении сахарного диабета, желательно удерживать уровень сахара на уровне нормы.

Очень легко наблюдать, как инсулин снижает уровень глюкозы в крови. Сам же этот уровень достигается в результате сложного переплетения множества биохимических реакций. Каким образом инсулин так действует на эти реакции, что происходит снижение концентрации сахара в крови? Действует ли он только на одну реакцию, на несколько или на все сразу?

В поисках ответа на этот вопрос биохимики в первую очередь заподозрили одну реакцию, катализируемую ферментом, называемым гексокиназой. Это подозрение явилось результатом работ, выполненных супругами-американцами чешского происхождения, Карлом Фердинандом Кори и Герти Терезой Кори, которым удалось выяснить некоторые детали различных реакций, вовлеченных в расщепление глюкозы. За эти работы супруги Кори получили в 1947 году Нобелевскую премию по медицине и физиологии. Супруги Кори выяснили, что в обычных условиях гексокиназная реакция подавлена, и это подавление снимается под действием инсулина. Они смогли показать, каким образом одна эта реакция отвечает за снижение концентрации глюкозы в крови.

Представляется, однако, что это было бы слишком простым объяснением. Метаболические расстройства при диабете носят весьма разнообразный характер. Хотя возможно, конечно, объяснить все это многообразие нарушением протекания одной единственной реакции (тоже включенной в сеть метаболических превращений), выведя все связанные с диабетом расстройства здоровья из одной гексокиназной реакции, но это требует таких сложных рассуждений видно, что доверие к ним уменьшается по мере возрастания их сложности. Последние исследования позволяют предположить, что инсулин оказывает свое действие непосредственно на клеточные мембраны. Скорость, с какой клетка поглощает глюкозу, отчасти зависит и от разницы концентраций глюкозы внутри и вне клетки, а также от природы клеточных мембран, через которые должна пройти глюкоза.

Давайте для наглядности прибегнем к аналогии. Представьте себе дом. С улицы в него входят люди. Отчасти количество вошедших в дом людей будет зависеть от числа людей, стремящихся в него попасть. Кроме того, этот поток зависит от ширины входной двери или от количества открытых дверей. Когда толпа людей, жаждущих попасть внутрь, достигнет определенного критического уровня, количество тех, кто попадает в дом за одну секунду, станет постоянным, вне зависимости от размеров толпы. Однако если привратник быстро откроет еще две двери, то поток увеличится в три раза.

Инсулин по отношению к мембранам мышечных клеток ведет себя как привратник, повышая проницаемость мембран для глюкозы. (То есть он как бы открывает для нее дополнительные двери.) Мы остановились на том, что во время еды в кровь поступает большое количество глюкозы, что приводит к повышению секреции инсулина в поджелудочной железе. Как следствие, открываются «мембранные двери», и концентрация глюкозы в крови стремительно падает, так как она быстро уходит в клетки, где либо утилизируется, либо запасается. При диабете глюкоза изо всех сил стучится в двери мембран, но они оказываются по большей части запертыми. Глюкоза не может войти в клетки и, следовательно, накапливается в крови. Очевидно, что любой фактор, который позволит глюкозе войти в клетки, сможет отчасти заменить собой недостающий инсулин. Один из таких факторов - физическая нагрузка, поэтому врачи, как правило, рекомендуют диабетикам регулярно заниматься физическими упражнениями.

Но в этом случае неизбежно возникает вопрос: что особенного делает инсулин в клетке, отчего повышается проницаемость ее мембраны для глюкозы? Биохимики потратили много усилий для расшифровки строения молекулы инсулина именно в надежде (отчасти, правда, из элементарного любопытства) понять механизм его действия.

Молекула инсулина представляет собой полипептид, подобный молекулам желудочно-кишечных гормонов, но более сложный. Например, молекула секретина состоит из 36 аминокислотных остатков, а молекула инсулина - из 50. Поскольку, однако, структура секретина до сих пор точно не установлена, резонно предположить, что точное строение молекулы инсулина тоже пока не известно. Но надо учесть, что стремление разрешить проблему в случае инсулина, недостаток которого лежит в основе самой серьезной метаболической болезни, намного превышает стремление установить структуру гастроинтестинальных гормонов, которые не имеют такого клинического значения. Кроме того, инсулин доступен для биохимических исследований в гораздо больших количествах.

В конце 40-х годов было установлено, что молекулярный вес инсулина немногим меньше 6000. (Молекулы инсулина имеют склонность объединяться в группы, поэтому в некоторых ранних сообщениях указывалось, что его молекулярный вес равен 12 и даже 36 тысячам дальтон.) Далее, было установлено, что молекулы инсулина состоят из двух аминокислотных цепей, соединенных между собой цистшювыми мостиками. Когда цепи были разделены, выяснилось, что одна из них (цепь А) состоит из 21, а другая (цепь В) из 30 аминокислотных остатков.

Полипептидные цепи были легко расщеплены на индивидуальные аминокислоты, и биохимики установили, из каких именно аминокислот состоит каждая из цепей. (Определение аминокислотного состава было выполнено методом, который называется бумажной хроматографией. Метод был изобретен в 1944 году и произвел подлинную революцию в биохимии. Если вас интересуют подробности этого метода, то вы можете найти их в главе «Победа на бумаге» моей книги «Всего триллион», вышедшей в 1957 году.) Но, как я уже заметил в предыдущей главе, знание аминокислотного состава - это лишь первый шаг. Надо также знать последовательность, в какой расположены в цепи белка аминокислотные остатки. Двадцать одну аминокислоту в цепи А инсулина можно расположить 2 800 000 000 000 000 способами. Для 30 аминокислотных остатков цепи. В это число еще больше и равно приблизительно 510 000 000 000 000 000 000 000 000.

Проблему определения точной последовательности аминокислот в бычьем инсулине взялась решать группа биохимиков под руководством британского ученого Фредерика Сенджера. Для этого использовали метод расщепления цепей на мелкие фрагменты под действием кислот или специфических ферментов. Полученные фрагменты не были аминокислотами, а представляли собой короткие цепи из двух, трех или четырех аминокислотных остатков.. Эти фрагменты были выделены, и ученые определили в них точную последовательность аминокислот.

(Две аминокислоты могут быть расположены двумя способами - А-В или В-А. Три аминокислоты могут быть расположены шестью способами - А-В-С, А-С-В, В-С-А, В-А-С, С-А-В и С-В-А. Даже четыре аминокислоты можно расположить всего лишь двадцатью четырьмя способами. Можно проанализировать все возможные последовательности в малых фрагментах и выбрать правильный, не столкнувшись с непреодолимыми трудностями. По крайней мере, гораздо легче иметь дело с двумя возможностями из пары десятков, чем с двумя из пары квинтильонов возможных вариантов.)

Когда, таким образом, были обработаны все малые фрагменты, наступило время собрать их воедино. Предположим, что цепь А имеет в своем составе некую аминокислоту, которую мы обозначим q, в единственном числе. Предположим далее, что нам удалось выделить две короткие цепочки по три аминокислоты в каждом - r-s-q и q-p-o. Поскольку в цепи аминокислота q присутствует только в одном экземпляре, то в исходной молекуле должна присутствовать последовательность из пяти аминокислотных остатков r-s-q-p-o. Тогда, в зависимости от места расщепления исходной цепи, действительно получится два возможных фрагмента - r-s-q и q-p-o.

Для решения этой головоломки Сэнджеру и его коллегам потребовалось восемь лет. К 1955 году им удалось подогнать друг к другу полученные фрагменты и получить структуру нативной белковой молекулы. В истории науки это был первый случай, когда ученым удалось полностью определить структуру естественной белковой молекулы. В 1958 году Сэнджер был удостоен Нобелевской премии по химии.

Формула молекулы инсулина в записи символами Бранда выглядит следующим образом:

Бычий инсулин

К сожалению, знание структуры молекулы ни на йоту не приблизило биохимиков к пониманию механизма действия инсулина на клеточные мембраны.

Представлялось возможным подойти к проблеме с другого конца и попытаться сравнить структуру инсулинов разных видов животных. Свиной инсулин так же эффективен у диабетиков, как и бычий. Если два инсулина отличаются своим строением, то, видимо, следует обратить пристальное внимание лишь па тот участок молекулы, который обеспечивает общие свойства, сузив тем самым поле поиска. Когда был проанализирован свиной инсулин, выяснилось, что он отличается от бычьего тремя аминокислотными остатками, выделенными в приведенной формуле курсивом. Эти три аминокислоты, если можно так выразиться, зажаты в углу между двумя цистиновыми мостиками.

В бычьем инсулине в этом месте находятся ала-нин-серин-валин, а в свином - треонин-серин-изо-лейцин. Состав этого и только этого участка варьирует у других видов животных. У овец в данном участке находятся аланин-глицин-валин, у лошадей - треонин-глицин-изолейнин, а у китов - треонин-серин-изолейцин. У этих трех видов аминокислота слева может быть аланином или треонином, в середине - серином или глицином, и справа - валином или изолейцином.

Хотя аминокислотный состав инсулина множества других видов животных пока не определен, представляется маловероятным, что отличия окажутся разительными. Более того, любые изменения химической структуры, кроме самых незначительных, приводит к утрате биологической активности молекулы инсулина. Каким бы ни было действие, оказываемое инсулином на клеточную мембрану, для его осуществления требуется участие целой интактной молекулы. Это почти все, что можно на сегодняшний день об этом сказать, по крайней мере пока.

Инсулин – (от лат. insula – остров) – гормон пептидной природы, он образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей, которые включают 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь находится в A-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов имеет некоторые различия, точно так же, как отличается его роль в регуляции обмена углеводов. Больше всего схож с человеческим инсулин свиньи, они отличаются одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина находится аланин, а в инсулине человека – треонин; бычий инсулин отличается на три аминокислотных остатка.

Цепи соединяются друг с другом посредством двух дисульфидных мостиков (получается, что каждый образован двумя атомами серы), а третий дисульфидный мостик выступает связующим звеном отдаленных друг от друга аминокислот А-цепи. Соединенные цепи немного изгибаются и сворачиваются в глобулярную структуру, именно такая конфигурация молекулы гормона важна для проявления его биологической активности.

Существенно влияет на обмен почти во всех тканях. По своей химической структуре данное соединение находится где-то между полипептидами и белками. Инсулин образуется в поджелудочной железе животных и человека. В бета-клетках поджелудочной железы инсулин образуется из предшественника - проинсулина, полипептида из 84 аминокислотных остатков, у которых не наблюдается грмональная активность. Инсулин – это специфическое средство, которому свойственно понижать сахар, также он регулирует углеводный обмен; влияет на усиление усвоения тканями глюкозы и помогает ей превратиться в гликоген, также облегчает проникновение глюкозы в клетки тканей. У инсулина наблюдается не только гипогликемическое влияние, он оказывает ряд других эффектов: влияет на повышение запасов гликогена в мышцах, оказывает стимулирующий эффект на синтез пептидов, снижает расход белка. В некоторых видах спорта данный препарат ценят благодаря тому, что у него наблюдается выраженный анаболический эффект.

Историческая справка

Главная функция инсулина состоит в обеспечении клеток организма важным энергетическим материалом – глюкозой.

В том случае, если наблюдается нехватка инсулина, клетки не имеют возможности усваивать глюкозу, идет процесс накопления в крови, а ткани и органы подвержены энергетическому голоданию. При нехватке инсулина может начать развиваться очень серьезное заболевание (сахарный диабет).

До начала XX в. больные сахарным диабетом умирали в детском или молодом возрасте, в связи с развитием осложнений, вызванных болезнью, почти никто не жил больше 5–7 лет после начала болезни.

О том, какую роль играет поджелудочная железа в развитии сахарного диабета, узнали только в конце XIX в. В 1869 г. в Берлине 22-летний Поль Лангерганс, будучи на то время студентом-медиком, проводил исследования с помощью микроскопа строения поджелудочной железы. Он заметил неизвестные клетки, которые создавали группы, равномерно распределенные по всей железе. Несмотря на это, функция этих клеток, которые потом назвали в честь студента островками Лангерганса, продолжала быть не изученной.

Некоторое время спустя Эрнст Лако выдвинул гипотезу о том, что поджелудочная железа участвует в процессах пищеварения. В 1889 г. немецкий физиолог Оскар Минковски попытался доказать, что данное утверждение не имеет ничего общего с реальностью. С этой целью он поставил эксперимент, в ходе которого удалил железу у здоровой собаки. Спустя пару дней после начала эксперимента помощник Минковски, который следил за состоянием лабораторных животных, заметил то, что на мочу подопытной собаки слеталось очень много мух.

Провели исследование мочи, в ходе которого было обнаружено, что собака, у которой отсутствует поджелудочная железа, вместе с мочой выделяет сахар. Это было первое наблюдение, свидетельствующее о том, что существует некая связь между работой поджелудочной железы и развитием сахарного диабета. В 1901 г. Евген Опи доказал, что сахарный диабет развивается вследствие нарушений в структуре поджелудочной железы (полным или частичным разрушением островков Лангерганса).

Первым человеком, выделившим инсулин и успешно применяющим его для лечения больных, стал канадский физиолог Фредерик Бантинг. Он пытался создать лекарство от диабета в связи с тем, что двое его друзей умерли от данной болезни. Еще до этого многие исследователи, которые поняли роль поджелудочной железы в развитии сахарного диабета, делали попытки выделить вещество, влияющее именно на уровень сахара крови. К сожалению, все попытки заканчивались неудачно.

Это было связано частично с тем, что ферменты поджелудочной железы (в основном трипсин) успевали хотя бы частично разложить белковые молекулы инсулина до того, как их удавалось выделить из экстракта тканей железы. В 1906 г. Георг Людвиг Зэльцер смог достичь определенного успеха в снижении уровня глюкозы в крови подопытных собак прибегая к помощи панкреатического экстракта, но ему не удалось продолжить свою работу. Скотт в 1911 г. в Чикагском университете работал с водным экстрактом поджелудочной железы, он заметил небольшое уменьшение гликозурии у подопытных животных. В связи с тем, что руководителя проекта не удалось убедить в важности проводимых исследований, их остановили.

Такого же эффекта достиг Израэль Кляйнер в 1919 г., он не смог закончить свою работу, так как началась Первая мировая война.

Схожую работу в 1921 г. опубликовал профессор физиологии Румынской школы медицины Никола Паулеско. Многие исследователи не только в Румынии полагают, что первооткрывателем инсулина был именно этот ученый. Несмотря на это, заслуга выделения инсулина, а также его успешного использования принадлежит именно Фредерику Бантингу.

Бантинг работал младшим преподавателем на кафедре анатомии и физиологии в канадском университете, его руководителем был профессор Джон Маклеод, которого в то время принимали за большого специалиста в вопросах, касающихся диабета. Бантинг пытался добиться атрофии поджелудочной железы прибегая к перевязке ее выводных протоков (каналов) на 6–8 недель, сохранив при этом островки Лангерганса неизмененными от воздействия ферментов поджелудочной железы, и получить чистый экстракт клеток этих островков.

Для проведения этого эксперимента необходима была лаборатория, помощники и подопытные собаки, этого всего у Бантинга не было.

За помощью он обратился к профессору Джону Маклеоду, который хорошо знал о всех прежних неудачах с получением гормонов поджелудочной железы. В связи с этим, он сначала отказал Бантингу. Несмотря на это, Бантинг продолжал упорствовать и весной 1921 г. снова попросил Маклеода дать разрешение поработать в лаборатории хотя бы два месяца. В связи с тем, что именно тогда Маклеод планировал поехать в Европу, соответственно, лаборатория была свободной, он дал свое согласие. В качестве помощника Бантингу дали студента 5-го курса Чарльза Беста, который хорошо разбирался в методах определения сахара в крови и моче.

Для того, чтобы провести эксперимент, требующий больших расходов, Бантинг продал почти все, что у него было.

Нескольким собакам перевязали протоки поджелудочной железы и стали дожидаться ее атрофии. 27 июля 1921 г. собаке, у которой отсутствовала поджелудочная железа, и которая находилась в прекоме, ввели экстракт атрофированной поджелудочной железы. Спустя несколько часов у собаки отмечалось снижение уровня сахара в крови и моче, исчез ацетон.

Затем экстракт поджелудочной железы ввели во второй раз, и она прожила еще 7 дней. Вполне вероятно, что удалось бы продлить жизнь собаки еще на какой-то время, но у исследователей закончился запас экстракта. Это было связано с тем, что получение инсулина из поджелудочных желез собак – очень трудоемкая и длительная работа.

Далее Бантинг и Бест начали добывать экстракт из поджелудочной железы еще не рожденных телят, у которых еще не начали вырабатываться пищеварительные ферменты, но уже производилось достаточное количество инсулина. Количества инсулина теперь было достаточно для того,чтобы поддерживать жизнь подопытной собаки уже до 70 дней. К тому времени Маклеод вернулся из Европы и понемногу стал интересоваться работой Бантинга и Беста, он принял решение подключить к ней весь персонал лаборатории. Бантинг с самого начала назвал полученный экстракт поджелудочной железы ислетином, но потом прислушался к предложению Маклеода и переименовал его в инсулин (от лат. insula – «остров»).

Исследования по получению инсулина успешно продолжались. 14 ноября 1921 г. Бантинг и Бест сделали сообщение о результатах своих исследований на заседании клуба «Физиологического журнала» университета Торонто. Спустя месяц они рассказали о своих успехах в Американском физиологическом обществе в Нью-Хейвене.

Количество экстракта, который получали из поджелудочных желез крупного рогатого скота, забитого на бойне, стало быстро увеличиваться, необходим был специалист для обеспечения тонкой очистки инсулина. Для этого в конце 1921 г. Маклеод пригласил к работе известного биохимика Джеймса Коллипа, он очень быстро добился хороших результатов по очистке инсулина. К январю 1922 г. Бантинг и Бест решили начать первые клинические испытания инсулина на человеке.

Сначала ученые ввели по 10 условных единиц инсулина друг другу, а уже потом – добровольцу. Им стал 14-летний мальчик Леонард Томпсон, который болел сахарным диабетом. Первую инъекцию ему сделали 11 января 1922 г., но она была не совсем удачной. Причиной этому было то, что экстракт недостаточно очистили, начала развиваться аллергия. Следующие 11 дней Коллип упорно работал в лаборатории с целью улучшения экстракта, уже 23 января мальчику сделали вторую инъекцию инсулина.

После ввода инсулина мальчик стал быстро идти на поправку – он был первым человеком, который выжил благодаря инсулину. Некоторое время спустя Бантинг спас от неминуемой смерти своего друга – врача Джо Джилькриста.

Весть о том, что инсулин впервые успешно применили 23 января 1922 г. очень быстро стала международной сенсацией. Бантинг и его коллеги практически воскрешали сотни больных диабетом, особенно с тяжелыми формами. Люди присылали очень много писем с просьбами об излечении, некоторые приезжали непосредственно в лабораторию. Несмотря на все это, на тот момент существовало очень много недостатков – препарат инсулина еще не стандартизировали, средств самоконтроля не было, и вводимые дозы отмеряли грубо, на глаз. В связи с этим, часто происходили гипогликемические реакции организма, когда уровень глюкозы падал ниже нормы.

Несмотря на все это, продолжались усовершенствование внедрение инсулина в повседневную врачебную практику.

Университет Торонто начал продажу фармацевтическим компаниям лицензии на производство инсулина, уже к 1923 г. он стал доступен всем больным сахарным диабетом.

Разрешение на производство лекарства получили компании «Лили» (США) и «Ново Нордиск» (Дания), они и сейчас являются лидерами в этой области. Бантингу в 1923 г. университет Торонто присвоил степень доктора наук, его избрали профессором. Помимо этого было принято решение открыть отделения медицинских специальных исследований для Бантинга и Беста, им назначили высокие персональные оклады.

В 1923 г. Бантингу и Маклеоду присудили Нобелевскую премию по физиологии и медицине, которую они на добровольных началах разделили с Бестом и Коллипом.

В 1926 г. ученый-медик Абель синтезировал синтезировать инсулин в кристаллическом виде. Спустя 10 лет датский исследователь Хагедорн добыл инсулин пролонгированного (продленного) действия, а еще спустя 10 лет создал нейтральный протамин Хагердона, он до сих пор является одним из наиболее популярных видов инсулина.

Химический состав инсулина установил британский молекулярный биолог Фредерик Сенгер, которому присвоили в 1958 г. за это Нобелевскую премию. Инсулин стал первым белком, последовательность аминокислот которого полностью расшифровали.

Пространственное строение молекулы инсулина установили с помощью метода рентгеновской дифракции в 1990-х гг. Дороти Кроуфт Ходжкин, ее также наградили Нобелевской премией.

После того, как Бантинг добыл бычий инсулин, исследовали инсулин, полученный из поджелудочных желез свиней и коров, а также других животных (например, китов и рыб).

Молекула человеческого инсулина состоит из 51 аминокислоты. Свиной инсулин отличается только одной аминокислотой, коровий – тремя, но это не мешает им нормализовать уровень сахара вполне хорошо. Несмотря на это, у инсулина животного происхождения существует большой недостаток – у большей части больных он становится причиной аллергической реакции. В связи с этим требовались дальнейшие работы по усовершенствованию инсулина. В 1955 г. расшифровали структуру человеческого инсулина, и приступили к работам по его выделению.
Впервые это сделали в 1981 г. американские ученые Жильбер и Ломедико. Некоторое время спустя появился инсулин, который получили из пекарских дрожжей методом генной инженерии. Инсулин стал первым из человеческих белков, который синтезировали в 1978 г. генетически модифицированной бактерией Е. coli. С этого момента в биотехнологии началась новая эпоха. Начиная с 1982 г. американская компания «Генентех» выпускает человеческий инсулин, который синтезировали в биореакторе. Он не приводит к появлению аллергических реакций.

Фармакологическое действие (по данным производителя)

Инсулин является средством, которое понижает сахар и обладает способностью регулировать углеводный обмен; усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген, кроме этого облегчает проникновение глюкозы в клетки тканей.

Помимо оказания гипогликемического действия (понижения уровня сахара в крови), инсулин имеет несколько других эффектов: повышает запасы гликогена в мышцах, стимулирует синтез пептидов, снижает расход белка и др.

Влияние инсулина сопровождается стимуляцией или ингибированием (подавлением) некоторых ферментов; стимулируются гликогенсинтетаза, пируватдегидрогеназа, гексокиназа; ингибируются липаза, которая активирует жирные кислоты жировой ткани, липопротеиновая липаза, снижающая "помутнение" сыворотки крови после приема пищи, насыщенной жирами.

Степень биосинтеза и секреции (выделения) инсулина находится в зависимости от содержания глюкозы в крови. При повышении ее концентрации усиливается секреция инсулина поджелудочной железой; снижение концентрации глюкозы в крови замедляет секрецию инсулина.

Действие инсулина напрямую связано с его взаимодействием со специфическим рецептором, который находится на плазматической мембране клетки, и образование инсулинрецепторного комплекса. Инсулиновый рецептор вместе с инсулином проникает в клетку, там влияет на процессы фосфолирования клеточных белков; механизм действия дальнейших внутриклеточных реакций до конца не известен.

Активность инсулина определяют биологическим путем (по способности понижать концентрацию глюкозы в крови у здоровых кроликов) и одним из физикохимических методов (методом электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия (ЕД), или интернациональную единицу (ИЕ), принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина.

Метаболические эффекты инсулина

1. Улучшает поглощение клетками глюкозы и других веществ;
2. Активирует основные ферменты гликолиза;
3. Увеличивает интенсивность синтеза гликогена – инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц с помощью полимеризации её в гликоген;
4. Снижает интенсивность глюконеогенеза – уменьшается создание в печени глюкозы из различных веществ неуглеводной природы (белков и жиров).

Анаболическое действие инсулина

• Влияет на усиление поглощения клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);
• Улучшает передвижение в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;
• Влияет на усиление репликации ДНК и биосинтеза белка;
• Усиливает синтез жирных кислот и дальнейшую их этерификацию – в жировой ткани и в печени
• Стимулирует превращение глюкозы в триглицериды; при нехватке инсулина происходит обратное – мобилизация жиров.

Антикатаболическое действие инсулина

1. Угнетает гидролиз белков – снижает деградацию белков;
2. Уменьшает липолиз – снижает поступление жирных кислот в кровь.

Виды используемого инсулина в бб

Инсулин короткого действия

Короткий инсулин начинает действовать в случае подкожного ввода через 30 минут (в связи с этим вводят за 30-40 минут до еды), максимум действия приходится через 2 часа, исчезает из организма через 5-6 часов.

Лучший выбор

• Хумулин Регуляр
• Актрапид HМ

Инсулин ультракороткого действия

Ультракороткий инсулин начинает действовать через 15 минут, максимум через 2 часа, исчезают из организма через 3-4 часа. Он физиологичнее, его можно вводить прямо перед приёмом пищи (за 5-10 минут) или сразу после еды.

Лучший выбор

• Инсулин лизпро (Хумалог) – полусинтетический аналог человеческого инсулина.
• Инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен).
• Инсулин глулизин (Хумалог)

Преимущества и недостатки инсулина

Преимущества

• Маленькая стоимость курса
• Широкая доступность - препарат можно без проблем купить в аптеке
• Высокое качество – подделки почти на встречаются, в отличии от стероидов
• Отсутствует токсичность, малая вероятность возникновения побочных эффектов, почти полное отсутствие последствий курса
• Малый феномен отката
• Обладает выраженным анаболическим действием
• Можно комбинировать с анаболическими стероидами и другими средствами
• Отсутствует андрогенное воздействие

Недостатки

• Сложная схема приема
• Происходит значительная прибавка жира
• Гипогликемия

Приём инсулина

1. Данный курс идеален для набора 5-10 кг мышечной массы на протяжении 1-2 месяцев, далее необходимо сделать перерыв не меньше двух месяцев, чтобы восстановить собственную секрецию.
2. Изучите механизм действия инсулина, в том числе меры борьбы с гипогликемией.
3. Начинать курс следует с дозы 10 ЕД подкожно, со временем (1 раз в день или через день) увеличивайте дозировку на 2 ЕД.
4. С особой внимательностью отслеживайте реакцию организма на увеличение дозы!
5. Далее можно увеличить дозу до 15-20 ЕД, большие дозы не рекомендуются (стоит отметить, что это зависит от чувствительности тканей к инсулину, некоторые спортсмены отлично переносят 50-60 ЕД инсулина и только при приеме таких доз растут, но это можно выяснять только постепенно увеличивая дозы).
6. Следует отметить, что инсулиновые шприцы имеют различные шкалы. Шприцы U-40 используют для инъекций инсулина, содержащего 40 единиц в 1 мл. Шприцы U-100 внешне очень напоминают U-40, но их применяют для препаратов с содержанием 100 единиц инсулина в 1 мл.
7. Частоту инъекций можно изменять, но наиболее щадящим считают прием через день. Лучше выполнять инъекции сразу после тренировки (но только тогда, когда тренировка заканчивается не поздно вечером в случае потребления инсулина короткого действия, если необходимо принять инсулин после тренировки вечером, это должен быть инсулин ультракороткого действия, в связи с тем, что он работает всего 3 часа и успеет перестать работать до сна), так как сразу после нее должен следовать обильный прием пищи, для обеспечения поставки углеводов в кровь. Помимо этого, инсулин имеет свойство угнетать катаболические процессы, вызванные физическим стрессом во время тренинга. Продолжительность курса при таком режиме составляет 2-2,5 месяца.
8. Можно выполнять инъекции каждый день и даже 2 раза в день, но тогда продолжительность курса следует сократить до 1,5-2 месяцев.
9. Если применяете инсулин ультракороткого действия, то делать инъекцию надо непосредственно после обильного приема пищи, богатого углеводами.
10. Если применяете инсулин короткого действия, делать инъекцию надо за 30 минут до обильного приема пищи, богатого углеводами.
11. На 1 ЕД инсулина, следует принимать 6 г углеводов.
12. Делайте инъекции в разные места, чтобы избежать липодистрофии (неровности в подкожно-жировой клетчатке).
13. Для успешного прохождения курса следует соблюдать высококалорийную диету, проводить силовые тренировки, а также употреблять спортивное питание для набора массы.

Меры предосторожности

1. Начинать курс следует с небольшой дозы - 5-10 ЕД, для проверки реакции организма.
2. Выполняйте только подкожные инъекции
3. Не делайте инъекции перед тренировкой
4. Не делайте инъекции сразу перед сном
5. После инъекции следует обеспечить организм углеводами (у здорового человека сахар в крови натощак колеблется от 3 до 5,5 ммоль/л. Каждая единица инсулина снижает сахар крови на 2,2 ммоль/л. Если уколоть 20 единиц инсулина ультракороткого действия, может развиться гипогликемия.
6. В эндокринологии (куда относится инсулин) есть такое понятие, как "хлебная единица". Вне зависимости от вида и количества продукта, не важно, что это, одна хлебная единица содержит 12-15 граммов усвояемых углеводов. Она повышает уровень сахара в крови на одну и ту же величину - 2,8 ммоль/л – ей надо для усвоения организмом примерно 1,5-2 единицы инсулина. Более широко об этой мере исчисления можно узнать в интернете.
7. Теперь посчитаем. На 20 единиц инсулина следует принять 10-15 хлебных единиц, это равно 120-150 г чистых углеводов. К примеру, пусть будет 300-450 грамм белого хлеба.

Побочные действия инсулина

• Гипогликемия или уменьшение содержания глюкозы в крови, это приводит ко всем остальным проявлениям. Гипогликемию можно без проблем предотвратить
• Зуд в области укола
• Аллергия наблюдается очень редко
• Уменьшение эндогенной секреции инсулина бывает только на длительных курсах, когда используют высокие дозы инсулина
• Инсулин НЕ ОКАЗЫВАЕТ токсического влияния на печень или почки, он НЕ ВЫЗЫВАЕТ нарушений половой функции (потенции).

Показания к лекарственному применению инсулина

Сахарный диабет.

В небольших дозах (5–10 ЕД) инсулин применяют при заболеваниях печени (гепатиты, начальные стадии цирроза), при ацидозе, истощении, упадке питания, фурункулёзе, при тиреотоксикозе.

В психоневрологической практике инсулин используют при алкоголизме, при истощении нервной системы (в дозах, которые влекут гипогликемическое состояние).

В психиатрии – для инсулинокоматозной терапии (при лечении некоторых форм шизофрении вводят раствор инсулина в больших количествах, которые при постепенном увеличении доз вызывают гипогликемический шок).

В дерматологии инсулин применяется при диабетической токсидермии, как неспецифическое средство – при экземе, угревой сыпи, крапивнице, псориазе, хронических пиодермиях и дрожжевых поражениях.

Противопоказания к медицинскому применению

Острый гепатит, панкреатит, нефрит, почечнокаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированный порок сердца.

Инсулином называется гормон, производимый бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Название инсулина происходит от латинского insula – остров. Эффекты инсулина

Несмотря на то, что инсулин вызывает множество эффектов в различных тканях человеческого тела, его основным эффектом является стимулирование перехода глюкозы из крови внутрь клеток, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови.

Другими эффектами инсулина являются стимулирование синтеза в печены и мышцах гликогена из глюкозы, увеличение создания жиров и белков, подавление активности ферментов, разрушающих жиры и белки. Таким образом, инсулин обладает анаболическим действием, поскольку усиливает образование жиров и белков, одновременно замедляя их распад.

Основной эффект инсулина заключается в усилении переноса глюкозы через клеточную мембрану внутрь клетки. Других гормонов, снижающих уровень глюкозы крови, в организме человека не существует. Основные эффекты инсулина проявляются в мышцах и жировой ткани, поэтому эти ткани называют инсулинозависимыми. Уровень глюкозы крови снижается при воздействии инсулина и повышается при воздействии т.н. гипергликемических гормонов (глюкагона, соматотропного гормона, глюкокортикоидов).

Дополнительными эффектами инсулина являются увеличение интенсивности образования гликогена, уменьшение образования глюкозы в печени, усиление поглощения клетками аминокислот, необходимых для синтеза белка. Одновременно инсулин уменьшает разрушение белков и жиров. Таким образом, общий эффект инсулина является анаболическим – направленным на формирование жировой и мышечной ткани.

Строение инсулина

Инсулин является полипептидным гормоном, состоящим из двух аминокислотных цепей: А- и В-цепи. Полипептидные цепи соединяются дисульфидными мостиками. Человеческий инсулин по структуре близок к свиному и бычьему, хотя и отличается от них одним и тремя аминокислотными остатками соответственно.

Открытие инсулина

Островки поджелудочной железы были открыты в 1869 году Паулем Лангергансом при микроскопическом исследовании структуры поджелудочной железы. В 1889 году Оскар Малиновски в Германии при удалении поджелудочной железы у собаки вызвал у нее симптомы сахарного диабета. В 1921 году Ф. Бантинг и Ч. Бест выделили из клеток островков поджелудочной железы инсулин, а Д. Коллип разработал методику его очистки.

В 1922 году инсулин впервые был введен пациенту, страдающему сахарным диабетом. Его лечебное действие показало, что такой вид терапии является наиболее эффективным. В последующие годы основные усилия ученых были направлены на организацию производства в больших количествах. В 1923 году была вручена Нобелевская премия за открытие и выделение инсулина. В последующем аминокислотная структура инсулина была полностью расшифрована Ф. Сенгером.

Синтез инсулина

В островковых клетках поджелудочной железы инсулин синтезируется в несколько этапов. На первом этапе происходит синтез молекулы предшественника инсулина – препроинсулина. На втором этапе от молекулы препроинсулина отделяется сигнальный пептид, после чего образуется проинсулин. После созревания происходит образование окончательной молекулы инсулина. На этапе созревания от молекулы проинсулина отделяется С-пептид, который не оказывает биологического действия. После отделения С-пептида формируется активная форма инсулина.

Выделение инсулина в кровь происходит при повышении уровня глюкозы в крови. Дополнительно регуляция выработки инсулина производится автономной нервной системы. Разрушение инсулина происходит в печени и почках при воздействии фермента инсулиназы.

Препараты инсулина

В настоящее время фармацевтическая промышленность производит значительное число препаратов инсулина, имеющих различные биологические эффекты. Выделяют человеческий, свиной инсулины, инсулин крупного рогатого скота. По степени очистки различают традиционные, монопиковые, монокомпонентные инсулины. По времени действия выделяют инсулины короткого и пролонгированного действия. Последние делятся на инсулины среднего, длительного и сверхдлительного срока действия. Есть также инсулины ультракороткого и депо-инсулины, выделяющиеся медленно из подкожной клетчатки.

Подбор схемы инсулинотерапии – сложное и очень ответственное мероприятие. От правильности выбора формы инсулина и схемы его дозирования зависит успешность достижения компенсации сахарного диабета и, как следствие, качество жизни пациента.

• Типы сахарного диабета

  В настоящее время выделяется два основных типа сахарного диабета, различающиеся по причине и механизму появления, а также по принципам лечения

• Сахарный диабет 1 типа

  Сахарный диабет 1 типа - заболевание эндокринной системы, для которого характерным признаком является повышенная концентрация глюкозы в крови, которое развивается из-за деструктивных процессов в специфических клетках поджелудочной железы, секретирующих гормон - инсулин, вследствие чего наблюдается абсолютный недостаток инсулина в организме

• Сахарный диабет 2 типа

  Сахарный диабет 2 типа - одна из разновидностей сахарного диабета - заболевания обмена веществ, возникающего в результате пониженной чувствительности клеток к инсулину, а также относительной недостачи инсулина в организме

• Гестационный сахарный диабет при беременности

  Гестационный сахарный диабет может развиваться при беременности (примерно в 4% случаев). В его основе лежит снижение способности по усвоению глюкозы

• Гипогликемия

  Гипогликемией называют патологическое состояние, характеризующееся снижением концентрации глюкозы в плазме крови ниже уровня 2,8 ммоль/л, протекающее с определенной клинической симптоматикой, либо менее 2,2 ммоль/л независимо от наличия или отсутствия клинических признаков

• Кома при сахарном диабете

  Информация о наиболее опасном осложнении сахарного диабета, требующем экстренной медицинской помощи,- коме. Описываются виды ком при сахарном диабете, их специфические признаки, тактика лечения

• Синдром диабетической стопы

  Синдром диабетической стопы - одно из осложнений сахарного диабета, наряду с диабетической офтальмопатией, нефропатией и др., представляющее собой патологическое состояние, возникшее вследствие поражения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, проявляющееся гнойно-некротическими, язвенными процессами и повреждением костей и суставов стопы

• О диабете

  Сахарный диабет - термин, объединяющий эндокринные заболеваний, характерной чертой которых является недостаточность действия гормона инсулина. Главным симптомом сахарного диабета является развитие гипергликемии – увеличения концентрации глюкозы в крови, имеющее стойкий характер